ALZHEIMER

Etiología (Causas de la enfermedad)

En 1907, El psiquiatra alemán  Alois Alzheimer, describió por primera vez, las alteraciones típicas que se encuentran en el cerebro de estos enfermos: las placas de proteína anormal beta-amiloide (βA) fuera de las células y los ovillos anormales de proteína TAU dentro de las células (ver más adelante).
A lo largo de las últimas décadas se han propuesto varias hipótesis para explicar el Alzheimer: hipótesis de la cascada amiloide, la hipótesis TAU (considera la hiperfosforilización de TAU como primer evento), hipótesis colinérgica, hipótesis de la cascada mitocondrial, hipótesis metabólica, e hipótesis vascular. Aquí repasaremos las dos más en boga en la actualidad: la cascada amiloide y la hipótesis del prión (ver más adelante).
Existe evidencia de que la beta-amiloide (βA) extracelular inicia y acelera la patología TAU intracelular –la que termina dañando a la neurona-, incluido un incremento de la fosforilización de la TAU  (hipótesis de la cascada amiloide) y parece ser que –a su vez- la patología TAU exacerba la βA toxica.
Sin embargo, el tratamiento que hace desaparecer las placas de βA ha sido muy frustrante, ya que no ha conseguido mejorar la demencia de estos pacientes.
Esto –junto con la inefectividad clínica del tratamiento de las placas de amiloide, ha desviado el foco del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de la beta-amiloide hacia la proteína TAU, planteando la necesidad de tratar y contrarrestar ambas proteínas anormales, así como la reacción inflamatoria ligada a la microglia, ya que se ha visto que la concentración de placas beta-amiloide provoca inflamación vía astrocitos y microglia y que, esta inflamación, colabora a la inducción de la patología TAU.
El factor de riesgo genético más importante que se ha encontrado en el Alzheimer esporádico (tardío), es el ApoE4 (apolipoproteína relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar).
Las apolipoproteinas están implicadas en el transporte de lípidos por el sistema linfático y la sangre. La alteración de la función del ApoE desemboca en un incremento de los niveles de colesterol y de los triglicéridos.

Los principales factores de riesgo metabólicos -no genéticos- incluyen la hipercolesterinemia, obesidad, hiperhomocysteinemia, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2. Todos ellos son factores susceptibles de ser tratados de forma precoz

 

La HIPOTESIS DE LA CASCA AMILOIDE
Se desconoce la causa de la enfermedad. Existen datos contradictorios que provocan confusión en los especialistas, pero poco a poco, se va ganado terreno al desconocimiento.
Desde el punto de vista patológico, la EA se caracteriza por la aparición de agregados intracelulares de una forma anormal de proteina fosforilada TAU (ovillos) y unas placas extracelulares densas de Amiloide Beta (Aβ),  rodeada de una gliosis reactiva y neuritas distróficas, con extensa degeneración celular y pérdida difusa de neuronas y sinapsis, lo que provoca,. desde el punto de vista macroscópico, una atrofia regional de la corteza cerebral, con las consiguientes manifestaciones clínicas.
La Aβ (Proteina de 39 o 43 aminoádos) es producto del corte de una proteina precursora ligada a la membrana celular (APP) por las secretasas β y γ. La evidencia sugiere que existe un imbalance entre la producción y la remoción de la  Aβ que lleva al una progresiva acumulación que es clave en la patogénesis de la EA.

La característica de los cerebros de estos enfermos es una acumulación de proteínas agregadas, plegadas de forma anormal en los espacios extracelulares-amiloide- beta (Aβ)- y unos agregaciones de proteínas fibrilares intracelulares –ovillos de proteína Tau fosfolirada-..

Demencias, Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

El beta-amiloide proviene de la escisión de una proteína precursora del amiloide: la APP (“amiloid precursor protein”).

Demencias, Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

La APP es una proteina (glicoproteína) ligada a la membrana celular. Se concentra especialmente en las sinapsis neuronales y es escindida -para producir moléculas de beta-amiloide- por enzimas (proteasas tales como la gamma y beta-secretasa), en dos moléculas de amiloide, una con 40 aminoácidos y otra de 42.
Las Presenilinas son proteínas transmembrana que constituyen las subunidades de gamma-secretasa y son la expresión de dos genes, el PSEN1 (del cromosoma 14) y el PSEN2 (del cromosoma 1). Sus funciones no son bien conocidas, pero en la enfermedad de Alzheimer familiar (autosómica dominante), estas proteínas están mutadas, al igual que la APP

Demencias, Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

Las placas de beta-amiloide se acumulan fuera de las células y, de alguna manera, interfieren con la tránsmisión sináptica entre las neuronas.

El gen que regula la expresión de la APP, se encuentra en el cromosoma 21  (cromosoma mutado en la trisomía 21 –mongolismo: que casualmente tiene una alta incidencia de demencia degenerativa de Alzheimer-).
Las placas amiloides aparecen años antes que las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Aunque se desconoce cómo interrelaciona la Aβ con la proteina TAU, se piensa que la concentración de placas de beta-amiloide de alguna manera acelera la patología TAU –ver más adelante-, haciéndola más agresiva, contaminando las neuronas vecinas  y provocando su propagación tipo “prion” por los circuitos neuronales relacionados.. Ambas proteínas en su estado soluble, trabajan juntas, independientemente de su acumulación, para conducir las neuronas sanas hacia la enfermedad. Las propiedades tóxicas de la Aβ, requieren TAU
El descubrimiento de que las mutaciones del gen que codifica la proteína precursora amiloidea (APP), podía inducir la enfermedad de Alzheimer, el haber descubierto la acumulación de la Aβ muchos años antes de se iniciara las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alhzeimer,  ha reafirmado la creencia que la Aβ es el iniciador y que la alteración de la TAU le sigue para terminar produciendo la muerte neuronal y la atrofia cerebral, con la consiguiente alteración funcional (teoría de la cascada amiloidea).

 

PROTEÍNA TAU e Hipótesis priogénica

Los axones y dentritas –sobre todo los primeros- neuronales poseen unos microtúbulos esenciales para el transporte de sustancias a lo largo de la neurona, incluido los elementos alimenticios celulares. La estabilidad y el dinamismo del ensamblaje de estos microtúbulos la proporcionan unas proteínas asociadas a ellos, llamadas proteínas MAP. La proteína TAU es una de ellas. Cuando la proteína TAU se altera, los microtúbulos se desorganizan y la neurona muere. La muerte neuronal conduce a la atrofia cerebral localizada en la región.

Demencias, Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

La proteínaTAU intracelular, puede tener una parte asociada a los microtúbulos y otra asociada a la membrana celular. Estas asociaciones se verían deterioradas con el plegamiento y la fosforilización anormal  y formación de los ovillos TAU intracelulares.
En la Enfermedad de Alzheimer, la patología TAU se ha relacionado con la fosforilización de la proteína, la pérdida de su capacidad de unión a microtúbulos y a la formación de los ovillos de proteína TAU intracelulares. En consecuencia, se facilita la rotura de la red de microtúbulos afectando el transporte axonal (incluidos los nutrientes necesarios para la propia célula). Además, la TAU fosforilizada aumenta su resistencia a la proteólisis y se acumula dentro de la célula, lo que termina por matar a neuronas y hacer desaparecer las sinapsis neuronales, produciendo la consiguiente atrofia cortical cerebral ´regional y la perdida de funciones cognitivas.
La presencia de ovillos intracelulares de proteína TAU (agregados polimerizados de proteína TAU fosforilizada –que representa un plegamiento anormal de la proteína fisiológica- , y que se ha relacionado con el grado de demencia, son comunes en las llamadas Taupatías ( Enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, degeneración cortico-basal, demencia frontotemporal con Parkinsonismo unida al cromosoma 17), que muestran diferencias según las características de los filamentos ensamblados, las isoformas de TAU y las regiones del SNC que se vean afectadas. (Las inclusiones de la proteína TAU varían según las diferentes Taupatías, en estructura, presentan modificaciones pos-tranlacionales –fosforilización, glicación- y modificaciones en localización –intraneuronal, intraglial- y son menos numerosas que las inclusiones de Aβ).

Demencias, Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

En la figura superior, se representa el aspecto que dan las atrofias cerebrales por la pérdida de tejido cerebral.

Por las razones aducidas anteriormente, se ha pensado que la alteración y acumulación de la proteína Aβ es la que desencadena la patología TAU que conduce a la degeneración neuronal (cascada amiloidea).



HIPÓTESIS PRIOGÉNICA DE LA TAU
Sin embargo, el gen que regula y expresa la proteína TAU –MAPT-, localizado en el cromosoma 17 y cuyas mutaciones se han asociado a las enfermedades neurodegenerativas ya referidas –taupatias-, no provoca patología amiloidea y, por consiguiente, tampoco la enfermedad de Alzheimer.
Además, recientemente se ha descubierto que la patología TAU puede ser anterior a la aparición de la patología amiloide, incluso en edad infantil -en la zona entorrinal del lóbulo temporal-.
También se ha publicado que la concentración y distribución del Aβ por el cerebro de los enfermos de Alzheimer, no se corresponde con el grado de demencia que sufren estos pacientes.
Sin embargo la patología TAU se concentra y si se correlaciona con el grado de demencia y sus etapas clínicas.
Por otro lado los tratamientos dirigidos a la destrucción de las placas amiloides, no han mejorado la demencia de estos pacientes, al igual que las vacunaciones en los ratones transgénicos contra la beta-amiloide, que han hecho desaparecer las placas sin obtener una correlación apropiada en la mejoría clínica en la enfermedad.
También  se ha demostrado que la proteína TAU anormal se transmite a través de las sinapsis neuronales y que la TAU soluble es vertida al espacio intercelular-por muerte celular o por exocitosis e introducida de nuevo al interior de otras neuronas vecinas–donde provoca de nuevo un plegamiento anormal de la proteina, siendo este un mecanismo de propagación (tipo prion) hacia las regiones cerebrales relacionadas funcionalmente.

Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia
En la figura superior la ilustración muestra una sinapsis neuronal descargando información, sobre otra neurona.

Todo ello ha desviado la atención hacia la proteina TAU, haciéndola sospechosamente responsable de la enfermedad (teoría priónica de la TAU).

La proteína TAU se utiliza como marcador diagnóstico en el LCR,.–aumento-de los enfermos evolucionados de Alzheimer y puede ser detectada en el PET (Tomografía por Emisión de Positrones) específico para resaltarla del cerebro de estos pacientes, pero –debido a las dificultades enumeradas antes y coste económico-, se encuentra en investigación y no está disponible para uso clínico de momento.

 Placas seniles

Son depósitos de beta-amiloide extracelular en la sustancia gris del cerebro. Las acumulaciones de beta-amiloide se observan en los cerebros normales de las personas mayores. Suelen estar asociadas a abundante reacción inflamatoria del tipo glial –microglia-. Están situadas en el espacio extracelular y su aparición se ha relacionado con microhemorragias capilares, cuya hemoglobina provocaría la agregación de las fibras de beta-amiloide, formando los polímeros que conforman la placa. Esta idea va en consonancia con la fragilidad capilar que tienen los ancianos. Los depósitos de amiloide en los pequeños vasos cerebrales, la llamada angiopatía amiloide, son los responsables de la mayoría de las hemorragias lobares de los ancianos.

Alzheimer,Dra. Rodrigueaz Barcelo,neurocirugia,Murcia

En la preparación de arriba, se observa una placa senil cerebral -flechA- (Junto a una neurona piramidal) teñida con un preparado de plata.

En las placas seniles predominan las fibras de proteina beta-amiloide de 40 aminoácidos. En la enfermedad de Alzheimer se encuentran placas más numerosas –en las que predomina la beta-amiloide de 42 aminoácidos, que es más insoluble y tiene mayor propensión a la agregación para formar polímeros (las placas). En la enfermedad de Alzheimer predominan estas placas que son más densas, en comparación con las placas difusas típicas de los cerebros de personas mayores sin trastornos cognitivos. Las placas densas de las personas con Alzheimer se piensa que son neurotóxicas: interfieren la comunicación interneuronal (en las sinapsis) y provocan la muerte de la célula nerviosa.


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