ALZHEIMER

Diagnóstico

 

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, es fundamentalmente clínico. No existe ningún análisis específico para diagnosticarlo, aunque si existen algunos datos analíticos en el líquido cefalorraquídeo ( LCR) y algunas pruebas de imagen –RNM, PET- que lo apoyan

Además, es cada vez más evidente el papel de la inflamación mediada por la microglia y astrocitos, en la progresión de la enfermedad hacia la muerte.
El diagnóstico clínico de la EA se basa en la identificación del proceso degenerativo a través de sus manifestaciones cognoscitivas y psicopatológicas, propias de una demencia cortical, y del curso clínico, caracterizado por el inicio muy insidioso y el curso progresivo.
Para el clínico, lo primero es confirmar que existe una demencia. Después, averiguar si se trata de una enfermedad de Alzheimer (EA).
Las pruebas complementarias más prometedoras son la determinación de la proteínas TAU y Beta-amiloide (Aβ) en LCR, combinándolas con técnicas de neuroimagen, especialmente estructurales (RNM o TAC), funcionales como la PET (PET-AMILOIDE, para cuantificar la proteína amiloide depositada en el cerebro –ver más adelante-) (FDG-PET, para diagnosticar la disminución del metabolismo de una región de la corteza cerebral), y con la determinación de gen ApoE4
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Alzheimer,Endoneurocirugia,Dra. Rodriguez Barcelo,neurocirugia,Murcia La figura superior ilustra cromosomas donde se encuentran ubicados los genes -cuya alteración provoca enfermedades. En el caso que nos ocupa, codifican proteinas anormales tóxicas para las celulas cerebrales.


Lo típico del Alzheimer (tanto esporádico, como familiar), es un aumento de la TAU - en el LCR- con disminución de la Aβ.
Dado que la presencia del ApoE4 es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo del Alzheimer en las personas que manifiestan un TCL (Trastorno Cognitivo Leve -ver el capítulo "sintomas del Alzheimer") y que la alteración de su función resulta en un aumento de colesterol y triglicéridos, la presencia de estas alteraciones en el TCL, puede reforzar la sospecha de que este gen está alterado. El hecho de que un 10% de los EA tienen hipercolesterinemia –en comparación a la población normal- , es significativo. Dado que el cerebro metaboliza el exceso de colesterol a oxicolesterol, los metabolitos intermediarios de este proceso (24 y 27- OHC), se han propuesto como marcadores de EA, pero aún no se han tabulado para su uso en clínica.
Aunque tampoco existen marcadores específicos que diferencien la EA de las demencias froto-temporales, en estas, la TAU también está aumentada, pero la Aβ es normal.
La secuencia que seguimos en nuestra Unidad de memoria y Trastornos Cognitivos es, primero, confirmar que el paciente padece de una demencia y, después, averiguamos la clase de demencia que sufre.
Estamos especialmente interesados en investigar todas las causas solucionables de demencia con el objeto de ofrecer el tratamiento apropiado (hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural crónico del adulto, enfermedades del titoides, déficits vitamínicos, alteraciones hidroelectrolíticas, etc.) Si encontramos una demencia degenerativa, intentamos definir de cuál de ellas se trata. En la enfermedad de Alzheimer, aplicamos el tratamiento más actualizado que se dispone hoy día. Dado que esperamos soluciones para la enfermedad a corto plazo, establecemos mecanismos de comunicación permanente con la familia para controlar el efecto del tratamiento y asegurar que el paciente recibe de forma inmediata los beneficios de la moderna y abundante investigación que se está realizando en la actualidad.
Prestamos especial atención a los cuidadores de nuestros pacientes, ya que somos conscientes de la carga de ansiedad y estrés que conlleva su trabajo, Al orientárles sobre el manejo del enfermo colaboramos así, a evitar situaciones de conflicto, lo que repercute en beneficio de todos, Incluida la evitación, en ocasiones, de medicamentos y sus indeseados efectos colaterales.


Miniprueba del estado mental o”Mini-mental State”- MMS-
Aunque nuestra neuropsicólogo realiza a los pacientes estudios detallados sobre su área cognitiva –imprescindibles para el diagnóstico clínico del tipo de demencia y el grado de afectación-, en nuestra consulta de neurocirugía realizamos una valoración rápida del estado mental de los pacientes utilizando un cuestionario –MMS- que requiere menos de 10 minutos realizarlo, lo que es adecuado cuando el paciente solo colabora bien por cortos periodos de tiempo. A través de este cuestionario, descartamos con rapidez  si el paciente tiene una demencia establecida,  investigando áreas cognitivas referidas a la orientación temporo-espacial, su memoria, la capacidad de atención  y cálculo mental sencillo, así como el área de lenguaje
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Biomarcadores en LCR

Pese a los biomarcadores, le dificultad para el diagnóstico, viene dada por la variabilidad del cuadro clínico y porque en un 50% de los casos existen alteraciones patologícas propias de varios tipos de demencia (demencias mixtas).
Dado que la Amiloide Beta insoluble se deposita y forma  placas extracelulares cerebrales conforme avanza la enfermedad, disminuye su presencia en el líquido cefalorraquídeo, al tiempo que aumenta la proteína TAU –que se libera hacia el espacio extracelular y pasa al LCR-. Ambos tests empleados de forma conjunta, proporcionan una buena especificidad y sensibilidad diagnóstica.
Es, pues,  típico un descenso de la Aβ42 y un aumento de la proteína TAU, pero lo comparte con el TCL (Trastorno Cognitivo Leve).

Proteína Aβ en el LCR
La sensibilidad para Aβ sola varía desde el 76-96%.
También pueden encontrarse descensos de Aβ en el LCR DE CJD (Enfermedad De Creutfeldt-jacob) y DCL (Demencia de los Cuerpos de Lewy), que se explican –al menos en DCL- porque algunos de estos enfermos comparten la patología de la EA.
Por otro lado la disminución de la Aβ no es específica (puede aparecer baja en la esclerosis múltiple, demencia vascular  y encefalitis), Si es útil para diferenciar la EA de la demencia frontotemporal- en las que las cifras de Aβ suelen ser normales-
En el TCL, añadiendo la presencia del alelo ApoE4 la sensibilidad alcanza el 99% para EA probable y el 100% para EA posible.
El descenso de la Aβ42 en el LCR, suele preceder durante años al inicio de la enfermedad (incluso 15-20 años antes de que aparezcan los síntomas) y es indicio de que la proteína Aβ se ha acumulado en la corteza cerebral.
Una Aβ42 en el rango bajo de la normalidad, se ha relacionado con ancianos asintomáticos y TCL en riesgo de evolucionar hacia EA.
No hay diferencia en el significado de una Aβ42 o Aβ total.

Alzheimer,Dra. Rodrigueaz Barcelo,neurocirugia,Murcia

En la ilustración de arriba, las placas de beta-amiloide se acumulan alrrededor de las neuronas formando ovillos de proteína tóxicos.

 

También se está investigando marcadores de inflamación en el LCR y sangre, sin resultados definitivos todavía.

 

Proteina TAU en el LCR

La TAU en LCR se correlaciona con la atrofia cerebral regional en el Alzheimer temprano y tiene un valor predictivo.
También se correlaciona con el grado de ovillos de TAU de la corteza cerebral, con el deterioro cognitivo y con la conversión del TCL (Trastorno Cognitivo Leve) a Enfermedad de Alzheimer (EA).
Dado que la TAU aumenta también en otras enfermedades degenerativas (demencia fronto-temporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob), tiene poca especificidad empleada de forma aislada.
El aumento de la TAU también se observa con frecuencia en la DCJ y en pacientes que han sufrido eventos no relacionados, como traumatismo cerebral, por lo que los niveles de TAU en el LCR, pueden reflejar daño neuronal.
Una TAU elvada en LCR, permite sin embargo discriminar entre EA y Demencia lobular Fronto-temporal, Demencia asociada a la proteina TDP-43, Demencia de la Enfermedad de Parkinson, Demencia de los cuerpos de Lewy y Demencia Vascular.
Para propósitos diagnósticos, se suele usar un valor de corte de 450 pg/ml
Se ha comprobado que la Aβ del LCR situada en el tercio inferior del rango normal (por debajo de 192 ng/L), es la mejor predicción de su descenso en los próximos 2 años y, por tanto, de su acumulación cerebral
Se ha comprobado que la atrofia cerebral se inicia con cifras de Aβ  42 en LCR entre 210 y 22. Por tanto, para ver la efectividad profiláctica de un tratamiento, hay que emplearlo antes de que el cerebro esté acumulando Aβ en cantidades que hayan provocado ya la destrucción neuronal.
Recientemente se ha publicado que la atrofia cerebral y el deterioro cognitivo se aceleran antes que la positividad de la Aβ en el PET-AMILOIDE y que la positividad del FDG-PET, ocurriendo aproximadamente al mismo nivel que la Aβ-42 del LCR y que unos niveles bajos –pero aun normales- de Aβ-42 en LCR son preludio de una positividad de amiloide cerebral en el PET (Insel 2016).
La presencia del alelo E4 de la Apolipoproteína E es el factor de riesgo mejor establecido para el desarrollo de la EA, lo que puede ayudar en la fase de TCL.

 

Diagnostico por neuroimagen

Es útil si sus alteraciones coinciden con el estado clínico del paciente.
Existe mucho interés en detectar cuando un TCL va a evolucionar hacia EA para empezar tratamientos antes de que la Aβ se acumule y provoque destrucción neuronal.
RNM o CT
Puede poner en evidencia las lesiones derivadas de una angiopatía amiloide y las atrofias cerebrales locales típicas de las enfermedades degenerativas, ya que la pérdida neuronal condiciona la disminución regional del volumen cerebral antes de que se generalice en las fases tardías de la enfermedad.

Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia
En la ilustración de arriba se enseña la diferencia entre un cerebro sano (mitad derecha) y otro que ha menguado como consecuencia de la pérdida celular que ha sufrico por el Alzheimer -Atrofia que se representa en el lado izquierdo, junto a una figura que exibe placas de beta amiloide entre las neuronas enfermas.

También es una prueba clave en los pacientes con problemas cognitivos, ya que investiga la presencia o ausencia de patologías que pueden alterar la esfera cognitiva (hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural crónico, enfermedad vascular de pequeño vaso, etc.), es decir, entidades distintas a una demencia degenerativa.
En la enfermedad  de Alzheimer (EA), la atrofia cerebral focal –que empieza temprano, incluso en la fase asintomática-pone en evidencia la pérdida neuronal que suele empezar por la porción medial del lóbulo temporal, siendo la primera en afectarse la corteza entorrinal, seguido por el hipocampo, la amígdala y parahipocampo. Otras estructuras dentro del lóbulo límbico que se pueden afectar temprano es la parte posterior del giro cingulado. Después se extiende por el córtex temporal y áreas neo-corticales asociadas –generalmente de forma simétrica-.

Alzheimer, Dra. Rodriguez Barcelo, neurocirugía, Murcia

La atrofia del lóbulo temporal empieza acelerarse con niveles de Aβ-42 en LCR, de 220 ng/L, que coincide con la acumulación de proteina en el PET-AMILOIDE..
El promedio de atrofia del hipocampo en el TCL es de un 10-15%. En el Alzheimer -declarado- un 20-25%.

La atrofia focal cerebral coincide también y sobre todo, con la propagación de loa ovillos neurofibrilares de la proteína TAU y se relaciona –la atrofia-firmemente con el grado de demencia.

La RNM Y EL TAC aunque no miden directamente los depósitos de amiloide y de proteína TAU, es útil para el diagnóstico de las enfermedades degenerativas que conllevan pérdida neuronal, contribuye a distinguirlas y sirve para valorar la evolución y el resultado del tratamiento que se está empleando.
En las formas minoritarias atípicas de presentación de la E. de  Alzheimer, la atrofia cerebral coincide con el fenotipo clínico, es decir, con atrofia temporal izquierda en los casos que se presentan con afectación del lenguaje o atrofia cortical posterior en las variantes visuales.
Más difícil es pronosticar -en razón a las alteraciones de la RNM- que enfermos con TCL van a evolucionar hacia un Alzheimer sintomático. Los que tienen TCL, y atrofia del lóbulo temporal, lo más probable es que evolucionen hacia EA  (sensibilidad/especificidad: aproximadamente 50/70%).

FDG-PET
Mide el consumo de glucosa por regiones cerebrales. Es un índice del metabolismo regional e indirectamente da una valoración de la actividad de las neuronas y sus sinapsis. Cuando existe atrofia regional, muestra hipometabolismo en la zona. Es útil también para distinguir la EA de los pacientes normales y se ha demostrado que puede cambiar el diagnóstico clínico de Alzheimer en el 25% de los casos.

PET-AMILOIDE
Es un PET (Positron Emision Tomografie) en el que se utiliza uno de los cinco trazadores disponibles que se fijan –y delatan- a las placas de Aβ típicas de los enfermos de Alzheimer.(y también los vasos con amiloide –angiopatia amiloide-)
Dado que la presencia de placas de amiloide es un proceso normal concomitante con la edad de la persona, (se estima positivo menos de un 5% entre 50-60 años, 10% entre 60-70 años y 25% entre los 70-80 años) y que ,además, personas sin defectos cognitivos también pueden tener un exceso de Aβ, el PET-AMILOIDE no debe de ser usado en sustitución de una detallada historia clínica y exploración del paciente ya que su positividad puede no estar relacionada con su problema. Es decir, no debe ser considerado como una herramienta de diagnóstico aislada, si bien un PET-Amiloide negativo hace que las posibilidades de que una demencia se deba a una EA, sean escasas.
Por el mismo motivo, tampoco puede ser usado para diferenciar la EA, de otras enfermedades Aβ positivas, tales como la demencia de cuerpos de Lewy o la angiopatía amiloide. Tampoco añade información en enfermedades en las que no se espera que sean Aβ positivas, como las demencias fronto-temporales –(en las que la proteína anormal es la TAU y la TDP43).
Dado que se desconoce la proporción de personas asintomáticas o con TCL con PET-AMILOIDE positivo que terminarán evolucionando hacia EA, se desaconseja pedirlo en los pacientes que no tienen demencia.

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